Cada ampolleta contiene:

Muromonab CD3        5 mg

Vehículo, c.b.p. 5 ml.

ORTHOCLONE OKT3 está indicado para tratar la reacción de rechazo aguda en pacientes con trasplante renal.

Estudios clínicos aleatorios controlados han demostrado que ORTHOCLONE OKT3 es significativamente más efectivo que la terapia convencional con altas dosis de corticoides en la reversión del rechazo agudo de un trasplante renal.

En un estudio se incluyeron 172 pacientes evaluables que estaban sufriendo una crisis aguda de rechazo a un trasplante renal de origen cadavérico.

Fueron tratados 62 pacientes diariamente con ORTHOCLONE OKT3 por un promedio de 14 días reduciéndose concomitantemente la dosis de mantenimiento de azatioprina y corticoides y 60 pacientes fueron tratados convencionalmente con altas dosis de corticoides.

ORTHOCLONE OKT3 revirtió 94% de las reacciones de rechazo, mientras que los corticoides lo hicieron en 75% (p = 0.006).

La sobrevida del injerto al año fue de 62% para ORTHOCLONE OKT3 y de 45% para los corti­coides (p = 0.04). A los 2 años estos valores fueron de 56% y 42% respectivamente (p = 0.0006).

La sobrevida de los pacientes al año y dos años no fue significativamente diferente entre los dos grupos, 85 y 75% para ORTHOCLONE OKT3, 90 y 85% para los tratados con altas dosis de corticoides.

En otros estudios clínicos abiertos adicionales, el porcentaje de reversión fue de 92% (n = 126) con ORTHOCLONE OKT3. ORTHOCLONE OKT3 también fue efectivo para revertir la reacción de rechazo en 65% de los casos (n = 225) en que el tratamiento con corticoides a dosis altas o globulina antilinfocítica fue ineficaz o esta­ba contraindicado.

La dosis de otros inmunosupresores que se usan en forma concomitante con ORTHOCLONE OKT3 deberán ser disminuidos a niveles mínimos (véase Dosis y vía de administración).

ORTHOCLONE OKT3 revierte la reacción de rechazo al órgano trasplantado bloqueando la función y generación de células T citotóxicas responsables de la inflamación y la destrucción posterior del tejido renal que ocurre duran­te el episodio de rechazo. ORTHOCLONE OKT3 reacciona y bloquea la función de una molécula de 20,000 ­daltons (CD3) ubicada en la membrana de las células T hu­manas. Esta molécula parece estar asociada con la estructura de reconocimiento antigénico de las células T. En pruebas citolíticas in vitro, ORTHOCLONE OKT3 bloquea tanto la generación como la función de las células ­efectoras. Es un mitógeno al ser probado in vitro en suero bovino, pero esta actividad mitogénica es muy reducida en suero humano.

ORTHOCLONE OKT3 por tanto, bloquea todas las funciones conocidas de las células T CD3 positivas. In vitro reacciona con casi la totalidad de las células T circulantes y de los diferentes tejidos, pero no ­reacciona con otros ele­mentos hematopoyéticos ni con otros tejidos del organismo.

En todos los pacientes estudiados se observó una ­rápida y concomitante disminución en el número de células T circulantes (CD3, CD4 y CD8) en los minutos posteriores a la administración de ORTHOCLONE OKT3. Entre los días 2 a 7, se observaron aumentos en el número de células circulantes CD4 y CD8 mientras que las CD3 no eran detectables.

La presencia de estas células CD4 y CD8 no afectaron clínicamente a los pacientes. Luego de discontinuar el tratamiento con ORTHOCLONE OKT3, las células CD3 reaparecen rápidamente y alcanzan los niveles de pretratamiento en una semana.

En algunos pacientes se observó incremento en el número de células CD3 durante la segunda semana de tratamiento, hecho posiblemente originado por la formación de anticuerpos neutralizantes anti-ORTHOCLONE OKT3.

Se ha observado la siguiente incidencia de apariciónde anticuerpos contra ORTHOCLONE OKT3. IgM 21% (n = 43); IgG 86% (n = 43); IgE 29% (n = 35). El tiempo pro­medio de aparición para anticuerpos IgG fue de 20 días ± 2.

La aparición temprana de anticuerpos IgG hacia el final de la segunda semana de tratamiento se observó en el 3% de los pacientes (n = 86).

Los niveles séricos de ORTHOCLONE OKT3 son me­dibles utilizando una prueba de inmunoabsorbencia de unión enzimática (ELISA). Durante el tratamiento con 5 mg/día durante 14 días, los niveles séricos aumentan los 3 primeros días y luego promedian 0.9 microgramos/ml en los días 3 a 14.

Estos niveles obtenidos durante tratamientos han demostrado ser efectivos in vitro para bloquear las funciones de las células T.

ORTHOCLONE OKT3 no debe ser usado en pacientes con hipersensibilidad a éste o cualquier otro producto de origen murino ni en pacientes con sobrecarga hídrica evidenciada por una placa radiográfica de tórax o un aumento de peso superior a 3% en la semana anterior a la administración de ORTHOCLONE OKT3.

No debe administrarse a pacientes con historia de convulsiones o con predisposición a padecerlas.

Luego de la primera dosis de ORTHOCLONE OKT3, más precisamente durante las primeras 6 horas, los pacientes pueden experimentar fiebre, escalofríos, disnea y malestar general por lo tanto la administración de la primera dosis, deberá efectuarse en un lugar donde el paciente pueda ser con­trolado muy cuidadosamente y donde exista equipo y personal capacitado para efectuar reanimación cardiopulmonar.

La reacción más grave a la primera dosis fue edema pulmonar severo potencialmente fatal, ocurrió infrecuen­te­mente (4.7% en los 107 pacientes iniciales y 0% en los subsiguientes 311 pacientes tratados con la consiguiente restricción).

En cada caso de edema pulmonar severo, se constató que había una sobrecarga hídrica previa al tratamiento. Por tanto, los pacientes deberán ser evaluados en cuanto a la posible sobrecarga hídrica mediante radiografía de tórax o aumento de peso mayor de 3%. El peso corporal deberá llevarse a un valor inferior o igual al peso mínimo durante la sema­na previa al inicio del tratamiento con ORTHOCLONE OKT3.

Las reacciones a la primera dosis pueden ser minimizadas utilizando un esquema de corticoides mencionado en la sección Dosis y vía de administración.

Esta formulación de ORTHOCLONE OKT3 contiene polisorbato 80 y no debe ser utilizada para el tratamiento in vitro de la médula ósea.

Si la temperatura del paciente excede de 37.8°C, ésta debe ser descendida con antipiréticos antes de administrar ORTHOCLONE OKT3.

Se debe utilizar un filtro de 0.2 ó 0.22 micrometros de baja adhesividad para productos biológicos proteicos (véase Dosis y vía de administración).

ORTHOCLONE OKT3, es una proteína heteróloga que induce la producción de anticuerpos detectables en muchos pacientes.

Hasta el momento existe una cantidad muy limitada de información con respecto a tratamientos repetidos con ORTHOCLONE OKT3. La presencia de estos anticuerpos contra ORTHOCLONE OKT3, puede limitar su eficacia en caso de un segundo tratamiento y posiblemente causar reacciones adversas.

Se debe tener precaución si se considera la posibilidad de repetir el tratamiento.

Información para los pacientes: Los pacientes deben ser informados de las posibles reacciones a la primera dosis de ORTHOCLONE OKT3 que se reducen marcadamente en las dosis sucesivas.

Exámenes complementarios: Una radiografía de tórax tomada dentro de las 24 horas previas a la iniciación del tratamiento con ORTHOCLONE OKT3 no debe mostrar signos de sobrecarga hídrica.

Se debe monitorizar el recuento de la fórmula leucocitaria regularmente durante el tratamiento con ORTHOCLONE OKT3.

El efecto de ORTHOCLONE OKT3 sobre las células T circulantes señala que el antígeno CD3 puede ser evaluado mediante una prueba in vitro.

No se administre a mujeres em­barazadas ni a aquellas que se encuentren lactando.

La documentación de las reacciones adversas experimentadas con ORTHOCLONE OKT3 han sido inicialmente recopiladas en estudios clínicos incluyendo pacientes con episodios de rechazo a trasplante renal de origen cada­vérico.

Dichos pacientes estaban recibiendo simultáneamente dosis bajas de inmunosupresores gene­ralmente azatioprina y corticoides, etcétera.

Comparados con los que recibieron tratamientos convencionales, los pacientes tratados con ORTHOCLONE OKT3 experimentaron un mayor número de reacciones adversas durante los primeros dos días de tratamiento. Durante este periodo la mayoría de los pacientes presentó fiebre (73%) de los cuales en 2% fue de 40°C o mayor y escalofríos (57%).

Otras reacciones adversas con una frecuencia mayor a 8% fueron: Disnea (21%); dolor torácico (14%); vómitos (13%); sibilancias (11%); diarrea (10%) y temblores (10%).

Estas mismas reacciones adversas se han observado en estudios clínicos abiertos posteriores.

En menos de 2% se reportaron casos de edema pulmonar severo potencialmente fatal, luego de la primera dosis y siempre asociados a una sobrehidratación.

Es por lo tanto esencial que los pacientes que reciban ORTHOCLONE OKT3 no estén sobrehidratados y reciban un control médico especial durante las 48 horas posteriores a la primera administración.

La primera dosis debe ser administrada como se detalla en la sección Dosis y vía de administración.

La incidencia de infecciones en pacientes que recibieron ORTHOCLONE OKT3 no fue estadísticamente diferente a la observada en los que recibieron corticoides en altas dosis.

Las infecciones más comunes fueron citomegalovirus (19%) y herpes simple (27%).

Otras infecciones severas fueron: Staphylococcus epidermidis (4.8%); Pneumocystis carinii (3.1%); Legionella (1.6%), Cryptococcus (16.6%); Serratia (1.6%); y bacterias gramnegativas (1.6%).

Hubieron otros casos en que la relación causal con el tratamiento no pudo ser determinada. Estos fueron anafilaxia (1 paciente); enfermedad del suero (2 pacientes) y linfoma (2 pacientes).

Este paciente también recibió corticoides, ciclosporina, metotrexato y globulina antilinfocítica.

Un paciente tratado con ORTHOCLONE OKT3 pro rechazo de trasplante renal, desarrolló un linfoma generalizado 3 semanas después de haber recibido 3 días de tratamiento con ORTHOCLONE OKT3.

Este paciente también recibió corticoides en altas dosis, ciclosporina, globulina antilinfocitaria y azatioprina.

No se han determinado aún el riesgo de incremento de incidencia a largo plazo de linfomas u otras neoplasias.

Las reacciones en el SNC se han reportado aproximada­mente en 1% de 40,000 pacientes tratados con ORTHO­CLONE OKT3, los que pueden además presentar fallas multisistémicas o complicaciones posquirúrgicas, no relacionadas con el producto.

Las siguientes experiencias adversas se han reportado durante la terapia con ORTHOCLONE OKT3, aún después de la primera dosis, presumiblemente como resultado de la activación de las células T y la liberación subsecuente de citoquinas:

Encefalopatía:

Los síntomas incluyeron: Trastornos de la con­ciencia, confusión, alucinaciones, psicosis (delirio), cambios de humor, hipotonía difusa, hiperreflexia, mioclonía, temblor, movimientos involuntarios, convulsiones motoras mayores y debilidad difusa.

Aproximadamente una tercera parte de los pacientes con encefalopatía tenían meningitis aséptica coexis­tente.

Los efectos neurológicos adicionales siguientes se han reportado en menos de 1% de los pacientes tratados con ORTHOCLONE OKT3: Ceguera, alteraciones de la visión, cuadri o para/paresia o plegía, accidentes cerebrovasculares, afasia, hemorragia subaracnoidea, ataques isquémicos transitorios, parálisis del VI par craneal y pérdida de la audición.

Cada uno de estos ocurrió muy raramente y su patogenia es aún incierta.

Otros eventos neurológicos observados en pacientes tratados con ORTHOCLONE OKT3 incluyen: encefalopatía post-terapia con o sin alteraciones metabólicas coexistentes, meningitis post-terapia, trastornos linfoproliferativos del SNC e infecciones; ya que en estos pacientes habitualmente coexisten múltiples ymuy serios problemas médicos y han estado recibiendo concomitantemente otras múltiples medicaciones.

La asociación de estos eventos, si es que existiera con el tratamiento de ORTHOCLONE OKT3, no es clara en modo alguno.

Las experiencias adversas clínicas en el SNC que ocurrie­ron en los estudios clínicos o reportados desde que la droga ha estado en el mercado y agrupados por sistema corporal son:

Nervioso/psiquiátrico: Encefalopatía, reacciones psicóticas (delirio), meningitis, edema cerebral, convulsiones, letargo/estupor/coma, cefalea, confusión, estado mental alterado, conciencia alterada, desorientación, alucinaciones, agitación/agresividad, cambios de humor, hipotonía, hiperreflexia, mioclonía, asterixis, movimientos involuntarios, infecciones del SNC, accidentes cerebrovasculares, hemorragia subaracnoidea, ataques isquémicos transitorios, debilidad.

Órganos de los sentidos: Ceguera, visión borrosa, diplopía, pérdida de la audición, tinnitus, vértigo, parálisis del VI par craneal, fotofobia, conjuntivitis.

Basados en el análisis de estos datos nuestras recomendaciones son las siguientes:

a) Ya que los signos o síntomas de encefalitis, meningitis, convulsiones y edema cerebral con o sin cefalea, han sido típicamente reversibles, (a menudo se resuelven sin discontinuar el tratamiento), la decisión en cuanto a continuar el uso de ORTHOCLONE OKT3, debe considerar la indicación por la que el paciente está siendo tratado y los riesgos contra los beneficios de las alternativas disponibles para él.

b) Es aconsejable monitorear y valorar cuidadosamente cualquier manifestación clínica de toxicidad neuro­lógica, ya que algunos eventos pudieran ser irrever­sibles.

c) Administrar una inyección de metilprednisolona I.V., a razón de 8 mg/kg, de 1 a 3 horas antes de la prime­ra inyección de ORTHOCLONE OKT3, a menos que hubiera alguna contraindicación para su empleo.

d) Monitorear más de cerca a los pacientes en terapia con ORTHOCLONE OKT3 en los grupos siguientes: aquellos con sospecha o alteración conocida del SNC (por ejemplo: historia de convulsiones, etcétera) o antece­dentes de situaciones patológicas que se han asocia­do con problemas neurológicos, o aquellos que concomitantemente reciben medicamentos que por sí mismos pueden afectar al SNC.

e) La valoración (diagnóstico diferencial) de cualquier evento neurológico en pacientes bajo tratamiento con ORTHOCLONE OKT3, debe tomar en cuenta lo mencionado en el inciso anterior. El manejo deberá ser de acuerdo a las normas adecuadas de la práctica ­médica. Los pacientes deben ser advertidos de estos riesgos.

Finalmente, la valoración de la patogenia de estos eventos es muy difícil y se encuentra aún en revisión.

En estudios clínicos recientes, se ha sugerido la posible interacción con:

Indometacina: Se han reportado encefalopatía y otros efectos sobre SNC, en pacientes tratados con indometacina sola o junto con ORTHOCLONE OKT3.

El mecanismo de esta interacción se desconoce.

Corticosteroides: Se han visto psicosis e infecciones en pacientes tratados con corticoides solos o junto con ORTHOCLONE OKT3.

Azatioprina: Se han reportado infecciones o malignidad con azatioprina solo o en conjunto con ORTHOCLONE OKT3.

Ciclosporina: Han sido reportadas convulsiones, encefalopatía, infecciones y malignidad con ciclosporina sola o conjuntamente con ORTHOCLONE OKT3.

Como fue expresado en el apartado que se refiere a farmacología y farmacodinamia, mediante pruebas de laboratorios es posible determinar durante el tratamiento un decremento en el número de células CD3, CD4 y CD8 positivas, el cual se recupera una vez concluido el mismo.

La terapéutica inmunosupresora puede conducir a un aumento en la susceptibilidad a infecciones.

También se ha reportado la aparición de linfomas luego de estos tratamientos y la información sugiere que la incidencia está más relacionada a la intensidad y duración de la inmunosupresión, que a los diferentes agentes utilizados.

Carcinogénesis: No se han efectuado estudios a largo plazo en animales de laboratorio para evaluar el potencial carcinogénico de ORTHOCLONE OKT3.

La dosis recomendada de ORTHOCLONE OKT3 para el tratamiento del rechazo agudo de trasplante renal es de 5 mg por día, durante 10 a 14 días aplicado en forma de bolos intravenosos en menos de un minuto, evitando su administración en soluciones que contengan otros medicamentos.

El tratamiento debe comenzar una vez que se haya diagnosticado la reacción de rechazo.

Los pacientes deben ser controlados rigurosamete durante las 48 horas posteriores a la primera administración.

Para disminuir la incidencia de reacciones a la primer dosis se aconseja especialmente la aplicación endo­venosa de 8.0 mg/kg de succinato sódico de metilprednisolona antes de administrar ORTHOCLONE OKT3 y100 mg de succinato sódico de hidrocortisona, 30 minu­tos después de administrar ORTHOCLONE OKT3 por la mis­ma vía.

Puede también administrarse concomitan­temente con ORTHOCLONE OKT3, paracetamol y antihis­tamínicos para disminuir las reacciones a la primera ­dosis.

La temperatura del paciente no debe exceder de 37.8°C en el momento de la primera administración de ORTHOCLONE OKT3 (véase tabla 1).

La terapia convencional inmunosupresora deberá reducirse durante la administración de ORTHOCLONE OKT3 a una dosis total diaria de prednisolona de 0.5 mg/kg y de azatioprina de 25 mg.

Los estudios preliminares reali­zados hasta el momento sugieren que durante el tratamiento con ORTHOCLONE OKT3 el uso de ciclos­porina deberá reducirse o sus­penderse.

La inmunosupresión de mantenimiento deberá reducirse o suspenderse y reiniciarse aproximadamente tres días antes de finalizar el tratamiento con ORTHOCLONE OKT3.

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Instrucciones para la administración:

a) Los productos para uso parenteral deben ser inspeccionados visualmente en busca de partículas y decoloración antes de su administración. Debido a que ORTHOCLONE OKT3 es una solución proteica, puede presentar algunas finas partículas translúcidasque se ha comprobado no afectan su potencia.

b) La jeringa se debe cargar con ORTHOCLONE OKT3 a través de un filtro de baja adhesividad a productos proteicos de 0.2 ó 0.22 uM, luego desechar el filtro y colocar la aguja para administración endovenosa en bolo.

c) ORTHOCLONE OKT3 debe administrarse endovenosamente en forma de bolos en menos de un minuto. No se debe administrar por infusión ni conjuntamente con otras drogas en solución.

Uso en pediatría: La seguridad y efectividad en niños no ha sido aún establecida, sin embargo niños con un límite inferior de edad de 2 años han recibido ORTHOCLONE OKT3 sin experimentar reacciones adversas inesperadas.

Sobredosis: La máxima cantidad de ORTHOCLONE OKT3 que puede ser administrada sin causar trastornos en dosis única o múltiple, no ha sido aún determinada.

Caja con 5 ampolletas con 5 mg/ml de muromonab CD3 e instructivo anexo y caja con 5 filtros para su aplicación.

Consérvese refrigerado entre 2°C y 8°C. No se congele ni se agite.

No se administre sin leer el instructivo anexo.
Su venta requiere receta médica. No se deje al
alcance de los niños. No se congele ni agite.
No se administre durante el embarazo.

Janssen-Cilag, S. A. de C. V.

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Reg. Núm. 189M87, SSA IV

CEAR-301923/RM2002